醫(yī)藥網(wǎng)4月3日訊　2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局公布了2020新版《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》），并將于2020年7月1日起正式施行。這是繼2007年10月原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）之后，相隔13年的首次更新，是新版《藥品管理法》實(shí)施后重要的配套政策之一。

 

　　通過對新的藥品注冊管理辦法涉及的各項(xiàng)條款內(nèi)容進(jìn)行梳理，江左君認(rèn)為，新修訂的《藥品注冊管理辦法》是對近年來我國藥品審評審批制度改革措施和經(jīng)驗(yàn)的重要總結(jié)，涵蓋了上市許可持有人制度、臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評審批、特別審批程序等多項(xiàng)重大制度，對醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新、完善全生命周期監(jiān)管起到了重要的作用，綜合體現(xiàn)了落實(shí)“四個(gè)最嚴(yán)”要求、落實(shí)“放管服”要求以及落實(shí)藥品審評審批改革的精神，將對我國醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展起到重要的促進(jìn)作用。

 

　　江左君認(rèn)為，新修訂的《藥品注冊管理辦法》對行業(yè)影響的特點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下方面：

 

 

　　縱觀《辦法》全文，江左君認(rèn)為，國家全面鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新。第一章第七條、第二章第十三條以至通過單獨(dú)章節(jié)第四章藥品加快上市注冊程序，來充分體現(xiàn)對新藥創(chuàng)制的鼓勵(lì)。其中明確了突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序、特別審批程序這四個(gè)加快審批通道，對防治公共衛(wèi)生事件、危重疾病、無有效治療手段疾病的藥品以及臨床急需藥品做出了特殊的制度安排。

 

　　圖表1 藥品加快上市注冊程序的具體情況

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所整理

 

　　江左君強(qiáng)調(diào)，通過幾年的修訂調(diào)研論證，通過藥品加快上市注冊程序直接鼓勵(lì)并推動(dòng)創(chuàng)新藥上市，簡政放權(quán)實(shí)施了多項(xiàng)默示許可以及備案管理的模式，優(yōu)化了審評審批的各項(xiàng)環(huán)節(jié)，這將藥品審評審批改革的成果以法規(guī)的形式予以確立，這對鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新形成了更為穩(wěn)定的政策環(huán)境，中國新藥研發(fā)正進(jìn)入歷史最佳階段。南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所（以下簡稱“南方所”）數(shù)據(jù)整理顯示，2018年我國創(chuàng)新藥的申請就比2016年增加了75%。2018年獲批新藥48個(gè)，其中抗癌新藥就有18個(gè)，比2017年增長了157%?？梢姽膭?lì)新藥創(chuàng)制的政策足以調(diào)動(dòng)新藥研發(fā)的熱情。

 

　　圖表2 2016年至2019上半年我國創(chuàng)新藥獲批情況

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所整理

 

 

　　一是創(chuàng)新藥將成為市場新寵，能夠最大限度地滿足廣大人民群眾用到最新最好的藥品。

 

　　二是在未來，預(yù)期市場上將保持藥品研發(fā)的熱情，在藥品創(chuàng)新機(jī)制下加快藥品研發(fā)領(lǐng)域的分工細(xì)化，在不同環(huán)節(jié)演變不同的研發(fā)業(yè)態(tài)。在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域?qū)⑿纬梢慌弋a(chǎn)品質(zhì)量、提供一體化服務(wù)的綜合型企業(yè)與高技術(shù)壁壘細(xì)分領(lǐng)域的醫(yī)藥研發(fā)頭部企業(yè)。

 

　　三是醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)形成兩極分化，具備研發(fā)能力的醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)在新藥政策的鼓勵(lì)下將進(jìn)一步發(fā)展成為創(chuàng)新型企業(yè)，而另一大部分不具備藥品研發(fā)的企業(yè)將更多的成為加工型生產(chǎn)企業(yè)。

 

　　四是促進(jìn)我國醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域在藥品價(jià)值鏈中向歐美醫(yī)藥行業(yè)價(jià)值鏈靠攏，醫(yī)藥創(chuàng)新的政策環(huán)境與氛圍逐步形成，參與世界競爭的瓶頸逐步突破；擁有創(chuàng)新藥的醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)將被藥品生產(chǎn)企業(yè)競相追逐，新藥批文轉(zhuǎn)讓交易甚至并購行為將增多。

 

　　五是創(chuàng)新藥的醫(yī)藥企業(yè)將成為醫(yī)藥領(lǐng)域的主要投資標(biāo)的物，國產(chǎn)創(chuàng)新藥將進(jìn)入回報(bào)期。

 

 

　　江左君認(rèn)為，《辦法》第四章藥品加快上市注冊程序中，也著重強(qiáng)調(diào)了以臨床為導(dǎo)向，以滿足藥品臨床急需的優(yōu)先審評審批程序來刺激臨床急需、必需的藥品研發(fā)，體現(xiàn)了以人民為中心的研發(fā)創(chuàng)新思路，杜絕了為研發(fā)而研發(fā)的怪異思維。

 

　　從市場情況看，隨著近年來國家衛(wèi)生、醫(yī)保、藥監(jiān)“三醫(yī)聯(lián)動(dòng)”機(jī)制有機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)以來，極大程度地讓沒有臨床價(jià)值或價(jià)值“性價(jià)比”不高的藥品限制使用甚至逐步退出臨床應(yīng)用指南，以“騰籠換鳥”方式讓更多有臨床價(jià)值的老藥、好藥、新藥甚至是必需藥品進(jìn)入臨床使用。南方所數(shù)據(jù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，從2019版國家醫(yī)保目錄將衛(wèi)健委發(fā)布的20個(gè)重點(diǎn)監(jiān)控品種剔除等政策合力的效果來看，“非治療性藥物”品種的使用已經(jīng)降幅度50%以上，“非治療性藥物”將逐步讓位于有臨床價(jià)值藥品。預(yù)計(jì)未來有臨床價(jià)值藥品、臨床必需藥品和創(chuàng)新藥品在市場上將獲利于更多臨床使用。

 

　　圖表3 20個(gè)重點(diǎn)監(jiān)控品種銷售額情況

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所整理

 

 

　　一是引導(dǎo)研發(fā)企業(yè)摒棄原有“為研發(fā)而研發(fā)”的不良思維，真正重視以臨床為導(dǎo)向的新藥研發(fā)思維。

 

　　二是加大研發(fā)企業(yè)對臨床急需、必需藥品的研發(fā)熱情和研發(fā)力度，尤其在腫瘤用藥領(lǐng)域，兒童用藥新劑型開發(fā)領(lǐng)域、罕見病領(lǐng)域、短缺藥品、重大傳染病用藥、疾病防控急需疫苗和創(chuàng)新疫苗等較受關(guān)注，但應(yīng)引導(dǎo)避免盲目研發(fā)、扎堆研發(fā)的情況出現(xiàn)。

 

　　三是市場上將大幅壓縮“非治療性藥物”品種的市場空間，其中部分品種將逐步退出市場。

 

 

　　江左君認(rèn)為，《辦法》在鼓勵(lì)創(chuàng)新的同時(shí)，重視仿制藥的發(fā)展。其中第一章第四條、第七條明確提出積極發(fā)展仿制藥，并在后面的第二章第十八條、第三章第三十五條、第四十七條等均有涉及。江左君認(rèn)為，在《辦法》修訂過程中，國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作，并開展建立仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的化學(xué)藥品目錄集，并在中成藥、化藥和生物制品中均建立了新藥、改良型新藥和仿制藥的分類體系，為仿制藥以及改良型新藥的上市奠定了基礎(chǔ)。

 

　　南方所監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，我國醫(yī)院用藥監(jiān)測體系中，仿制藥仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，隨著仿制藥一致性評價(jià)工作的開展，截至2019年10月31日，有236個(gè)基藥品種通過或視同通過一致性評價(jià)，其中289目錄中的產(chǎn)品為81個(gè)，通過占比為28.0%，而在全國重點(diǎn)藥品招標(biāo)及各省招標(biāo)中，過仿制藥一致性評價(jià)品種直接參與原研藥品的競爭，替代性很高。另在“三醫(yī)聯(lián)動(dòng)”機(jī)制下，因“4+7”帶量采購試點(diǎn)擴(kuò)圍，將50%～70%的市場采購量給予通過仿制藥一致性評價(jià)的中選藥品，醫(yī)藥企業(yè)參與一致性評價(jià)的積極性顯著提高。

 

 

　　一是加快仿制藥一致性評價(jià)工作進(jìn)度，隨著“三醫(yī)聯(lián)動(dòng)”政策的逐步配套和落地，醫(yī)藥企業(yè)參與仿制藥一致性評價(jià)的動(dòng)力將提高。

 

　　二是終端市場競爭中，過仿制藥一致性評價(jià)的品種競爭優(yōu)勢明顯，將取代或蠶食原研藥市場，逐步實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)替代。

 

　　三是醫(yī)藥企業(yè)將更加關(guān)注改良型新藥的二次開發(fā)和市場開發(fā)工作，該類品種的高性價(jià)比將受到醫(yī)藥企業(yè)的重視。

 

 

　　江左君認(rèn)為，《辦法》從兩個(gè)方面明確了主體責(zé)任，明確規(guī)定了各職能部門職責(zé)的同時(shí)，也明確了上市許可持有人的主體責(zé)任。一方面，《辦法》明確并細(xì)化了藥品注冊管理各部門和各環(huán)節(jié)的職責(zé)，確保藥品注冊受理、審評、檢查和檢驗(yàn)等各環(huán)節(jié)的有效銜接，提高藥品注冊效率和預(yù)期性。

 

　　圖表4 國家藥監(jiān)局各部門以及省藥監(jiān)局的職責(zé)分工

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所整理

 

　　另一方面，在確定各監(jiān)管部門職責(zé)的同時(shí)，注冊管理辦法全面引入了藥品上市許可持有人，在近29處條款內(nèi)容中提出了藥品上市許可持有人，規(guī)定了其主體責(zé)任。藥品上市許可持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。在研制環(huán)節(jié)，要遵循藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范；在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，要建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求；流通環(huán)節(jié)，持有人應(yīng)當(dāng)建立并實(shí)施追溯制度，保證藥品可追溯；在藥品上市后管理中要建立年度報(bào)告制度，強(qiáng)化藥品全過程信息要求。

　　南方所監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，截至2019年9月1日，從10個(gè)上市許可持有人制度試點(diǎn)省份的試點(diǎn)情況來看，共有3241個(gè)藥品生產(chǎn)批文取得成為上市許可人，其中河北省生產(chǎn)批文號總數(shù)排名第一，成為上市許可持有人的生產(chǎn)批文號超過1000個(gè)，廣東、江蘇緊跟其后。隨著試點(diǎn)結(jié)束，全面實(shí)施上市許可人制度，也就意味著，所有藥品生產(chǎn)批文將自動(dòng)成為上市許可持有人，這些許可人或?yàn)槠髽I(yè)或?yàn)閭€(gè)人，或?yàn)樯a(chǎn)企業(yè)或?yàn)檠邪l(fā)企業(yè)。

 

　　圖表5 上市許可持有人制度試點(diǎn)省份獲批許可持有人數(shù)量

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所整理

 

 

　　一是藥品上市許可持有人制度的實(shí)施，將進(jìn)一步促進(jìn)合同生產(chǎn)業(yè)務(wù)/合同生產(chǎn)研發(fā)業(yè)務(wù)（CMO/CDMO）的高速發(fā)展，南方所預(yù)計(jì)，2021年我國CMO/CDMO的市場規(guī)模將達(dá)到626億元。

 

　　圖表6 我國CMO/CDMO市場規(guī)模及發(fā)展趨勢

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所整理

 

　　二是醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)成為上市許可持有人后，可根據(jù)自身狀況并未一定按原有模式將產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓，可通過代理模式直接參與藥品生產(chǎn)和銷售環(huán)節(jié)，保持產(chǎn)品的所有權(quán)，獲取更大的利益回報(bào)，在一定程度上重組或改變產(chǎn)品營銷模式。

 

　　三是醫(yī)藥企業(yè)集團(tuán)內(nèi)部操作，可將集團(tuán)內(nèi)的藥品生產(chǎn)批文進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整，這將有利于醫(yī)藥企業(yè)集團(tuán)內(nèi)部資源優(yōu)化整合，甚至改變生產(chǎn)營銷架構(gòu)體系。

 

　　四是預(yù)計(jì)未來，藥品批文交易和技術(shù)轉(zhuǎn)讓市場能夠成為熱門領(lǐng)域，引導(dǎo)行業(yè)產(chǎn)品重組優(yōu)化。

 

　　五是由于上市許可持有人目前仍有部分政策還沒有落地或理順，導(dǎo)致以個(gè)人成為上市許可持有人的比重較低，且在全國近20萬個(gè)藥品生產(chǎn)批文中，所占比重仍然不到2%，具備較大的觀望心理。

 

 

　　江左君認(rèn)為，《辦法》在體現(xiàn)科學(xué)引導(dǎo)研發(fā)方面進(jìn)行了條款內(nèi)容上的強(qiáng)調(diào)，一方面在第四章第三節(jié)優(yōu)先審評審批程序的第六十八條明確表示， 具有明顯臨床價(jià)值的藥品，可以申請適用優(yōu)先審評審批程序。另一方面在第三章（藥品上市注冊）、第五章（藥品上市后變更和再注冊）第二節(jié)（藥品再注冊）的第八十二條、第八十三條和第八十四條對藥品注冊和再注冊進(jìn)行了詳細(xì)描述。結(jié)合2015年5月27日，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施細(xì)則》說明，新藥注冊費(fèi)用（臨床試驗(yàn)約20萬元，生產(chǎn)上市約43萬元）、仿制藥注冊費(fèi)（無需臨床試驗(yàn)的生產(chǎn)上市約18萬元，需臨床試驗(yàn)的生產(chǎn)上市約32萬元）、再注冊費(fèi)用（進(jìn)口品種約23萬元，國產(chǎn)品種約2萬元），其收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)均比之前大幅度提高，進(jìn)一步與國際接軌。說明國家在藥品注冊環(huán)節(jié)開始注重引導(dǎo)行業(yè)科學(xué)合理研發(fā)，盡量避免低水平重復(fù)，甚至高水平建設(shè)的情況發(fā)生。

 

　　南方所在2016年通過醫(yī)院終端監(jiān)測系統(tǒng)[HDM]和零售終端監(jiān)測系統(tǒng)[RDM]全品種批文比對分析顯示：共監(jiān)測到在銷藥品品種11946個(gè)，占總藥品品種數(shù)量的71.37%；共監(jiān)測到在銷批準(zhǔn)文號69220個(gè)，占批準(zhǔn)文號總量（162483件）的42.60%，可以看出批準(zhǔn)文號的總體利用率較低，也同時(shí)意味著有近一半的藥品批文處于“睡眠”狀態(tài)，沒有實(shí)質(zhì)有經(jīng)濟(jì)利益，對這些品種的批文再注冊費(fèi)用也會損耗生產(chǎn)企業(yè)的利潤來源。

 

　　圖表7 我國藥品批文利用率表

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所整理

 

 

　　一是注冊費(fèi)和再注冊費(fèi)用的合理提升，可促進(jìn)醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)科學(xué)、合理地開展研發(fā)工作。

 

　　二是通過藥品生產(chǎn)批文的合理優(yōu)化，醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)將會淘汰一部分沒有市場價(jià)值的藥品批文，或?qū)⑦@些藥品批文轉(zhuǎn)讓交易。

 

 

　　江左君認(rèn)為，《辦法》按照全生命周期監(jiān)管理念設(shè)置了相應(yīng)環(huán)節(jié)，并將藥品上市后變更和再注冊整合為一章，并細(xì)化相關(guān)要求。在第四節(jié)第四十六條中增加藥物研究機(jī)構(gòu)和藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查相關(guān)內(nèi)容，對藥品研制注冊和生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管進(jìn)行銜接，保證藥品注冊管理貫穿藥品的全生命周期。

 

　　同時(shí)《辦法》還豐富了監(jiān)管手段。在第三章第三十九條中規(guī)定將藥品生產(chǎn)工藝納入藥品品種檔案，進(jìn)行動(dòng)態(tài)更新，為上市后監(jiān)管提供了重要支持。并在第八章第一百零八條中規(guī)定建立藥品安全信用管理制度，由核查中心負(fù)責(zé)建立藥物非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥品安全信用檔案。另外，《辦法》還在第八章第一百零九條規(guī)定公開審評結(jié)論和依據(jù)，通過社會共治，強(qiáng)化監(jiān)管效果。

 

　　南方所分析數(shù)據(jù)顯示，從2015年起，國家藥品監(jiān)督管理部門已經(jīng)開始針對藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展了多次自查核查工作，這項(xiàng)工作啟動(dòng)四個(gè)月后就有19.54%的注冊申請主動(dòng)撤回，有力地整肅臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假，凈化研發(fā)生態(tài)環(huán)境。新的辦法明確臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查規(guī)定，將進(jìn)一步強(qiáng)化對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假的打擊力度，強(qiáng)調(diào)了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的安全信用檔案管理，從制度上充分防范臨床試驗(yàn)造假。

 

 

　　一是規(guī)范了藥品創(chuàng)新環(huán)境，有力的防范臨床數(shù)據(jù)造假的情況，監(jiān)管部門能夠?qū)⒂行У膶徳u審批資源集中高效應(yīng)用在臨床實(shí)用的藥品批準(zhǔn)，有利于促進(jìn)藥品創(chuàng)新高質(zhì)量發(fā)展。

 

　　二是醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域?qū)⑦M(jìn)一步整合凈化，一批不符合資質(zhì)不具備實(shí)事求是、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难邪l(fā)企業(yè)將被淘汰出局。

 

　　三是全生命周期藥品注冊監(jiān)管體系基本確立，藥品上市許可持有人充分承壓。藥品上市持有許可人是藥品全生命周期中藥品安全和有效責(zé)任承擔(dān)者，是藥品全生命周期所有參與資源的支配者，處于主導(dǎo)地位。新辦法確立了藥品全生命周期藥品注冊監(jiān)管體系，增加了監(jiān)管手段，這也意味著藥品上市許可持有人承擔(dān)的責(zé)任更加明確，受到的監(jiān)管更加嚴(yán)格。

 

 

　　江左君認(rèn)為，《辦法》采取了多種方式，優(yōu)化了審評審批流程與藥品注冊管理制度，做出了多項(xiàng)重大變革，充分體現(xiàn)“放管服”的各項(xiàng)要求。其中在第二章第三節(jié)中增加了關(guān)聯(lián)審評審批制度的相關(guān)內(nèi)容，對實(shí)施的具體細(xì)節(jié)進(jìn)行了明確規(guī)定。在第三章第二十三條中規(guī)定藥物臨床試驗(yàn)申請審批采取默示許可制度，必須在自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意開展。在第三章第二十四條中顯示，生物等效性試驗(yàn)已由原來的許可制改為備案制；第五章對藥品變更實(shí)行分類管理，按照變更程度由省級藥品監(jiān)督管理部門實(shí)施備案管理或企業(yè)年度報(bào)告管理。依據(jù)產(chǎn)品創(chuàng)新程度和風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，實(shí)行基于風(fēng)險(xiǎn)的審評、核查和檢驗(yàn)?zāi)Ｊ健?/div>